صورة التدوينة

قررت الأكاديمية الملكية السويدية للعلوم منح جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2024 مناصفة بين ثلاثة علماء:
ديفيد بيكر "لتصميم البروتينات الحاسوبي".
ديميس هاسابيس و جون إم. جمبر بشكل مشترك "لتنبؤ بنية البروتين".
تركز جائزة نوبل في الكيمياء لهذا العام على البروتينات، أدوات الكيمياء الحيوية المعقدة. حقق ديفيد بيكر إنجازًا شبه مستحيل يتمثل في بناء أنواع جديدة تمامًا من البروتينات. أما ديميس هاسابيس وجون جمبر فقد طوروا نموذجا ذكاء اصطناعي لحل مشكلة عمرها 50 عامًا: توقع التركيبات المعقدة للبروتينات. تحمل هذه الاكتشافات إمكانات هائلة.
لطالما حلم علماء الكيمياء بفهم واستكشاف أدوات الحياة الكيميائية بالكامل - البروتينات. وهذا الحلم أصبح الآن في متناول اليد. نجح كل من ديميس هاسابيس وجون إم. جمبر في استخدام الذكاء الاصطناعي بنجاح للتنبؤ ببنية جميع البروتينات المعروفة تقريبًا. أما ديفيد بيكر فقد تعلم كيفية إتقان لبنات بناء الحياة وخلق بروتينات جديدة تمامًا. إمكانات اكتشافاتهم هائلة.
تُظهر لنا تنوع أشكال الحياة قدرة البروتينات المذهلة كأدوات كيميائية. فهي تتحكم وتدير جميع التفاعلات الكيميائية التي تشكل معًا أساس الحياة. تعمل البروتينات أيضًا كهورمونات ومواد إشارة وأجسام مضادة وكتل بناء لأنسجة مختلفة.
تتكون البروتينات بشكل عام من 20 حمضًا أمينيًا مختلفًا، يمكن وصفها بأنها لبنات بناء الحياة. في عام 2003، نجح ديفيد بيكر في استخدام هذه اللبنات لتصميم بروتين جديد لم يسبق له مثيل. ومنذ ذلك الحين، أنتجت مجموعته البحثية ابتكارات متعددة في مجال البروتين، بما في ذلك البروتينات التي يمكن استخدامها كأدوية ولقاحات ومواد نانوية ومستشعرات دقيقة.
أما الاكتشاف الثاني فيتعلق بتوقع هياكل البروتين. في البروتينات، ترتبط الأحماض الأمينية معًا في سلاسل طويلة تتطوى لتكوين بنية ثلاثية الأبعاد، وهي حاسمة لوظيفة البروتين. منذ سبعينيات القرن الماضي، حاول الباحثون التنبؤ بهياكل البروتينات من تسلسل الأحماض الأمينية، لكن هذا كان صعبا للغاية. ومع ذلك، حدث اختراق مذهل قبل أربع سنوات.
في عام 2020، قدم ديميس هاسابيس وجون جمبر نموذج ذكاء اصطناعي يسمى AlphaFold2. وبمساعدته، تمكنوا من توقع بنية جميع البروتينات البالغ عددها 200 مليون تقريبًا والتي حددها الباحثون. ومنذ اختراقهم، تم استخدام AlphaFold2 من قبل أكثر من مليوني شخص من 190 دولة. من بين عدد لا يحصى من التطبيقات العلمية، يمكن للباحثين الآن فهم أفضل لمقاومة المضادات الحيوية وإنشاء صور للإنزيمات التي يمكنها تحلل البلاستيك.
لا يمكن أن توجد الحياة بدون بروتينات. إن قدرتنا الآن على توقع هياكل البروتين وتصميم بروتيناتنا الخاصة يوفر أكبر فائدة للبشرية.
كيف تكشف لنا الحوسبة والذكاء الاصطناعي أسرار البروتينات؟
كيف نشأ الكيمياء المفعمة بالحياة؟ الجواب على هذا السؤال هو وجود البروتينات، والتي يمكن وصفها بأنها أدوات كيميائية ذكية. وهي مبنية بشكل عام من 20 حمضًا أمينيًا يمكن دمجها بطرق لا حصر لها. باستخدام المعلومات المخزنة في الحمض النووي كخطة أساسية، ترتبط الأحماض الأمينية معًا في خلايانا لتكوين سلاسل طويلة.
ثم يحدث سحر البروتينات: تلتف سلسلة الأحماض الأمينية وتطوى لتشكل بنية ثلاثية الأبعاد مميزة - وأحيانًا فريدة (الشكل 1). هذه البنية هي التي تعطي البروتينات وظيفتها. يصبح بعضها لبنات بناء كيميائية يمكنها إنشاء عضلات أو قرون أو ريش ، بينما قد يصبح البعض الآخر هرمونات أو أجسام مضادة. ويشكل العديد منها إنزيمات، والتي تدفع بتفاعلات الحياة الكيميائية بدقة مذهلة. تعد البروتينات الموجودة على أسطح الخلايا مهمة أيضًا، وتعمل كقنوات اتصال بين الخلية ومحيطها.
يكاد يكون من المستحيل المبالغة في الإمكانات التي تحويها لبنات بناء الحياة هذه، وهي الأحماض الأمينية العشرون. جائزة نوبل في الكيمياء 2024 تدور حول فهمها وإتقانها على مستوى جديد تمامًا. يذهب نصف الجائزة إلى ديميس هاسابيس وجون جمبر، اللذان استخدما الذكاء الاصطناعي لحل مشكلة عانى منها الكيميائيون لأكثر من 50 عامًا: التنبؤ بالبنية ثلاثية الأبعاد للبروتين من تسلسل الأحماض الأمينية. وقد سمح لهم ذلك بالتنبؤ ببنية جميع البروتينات المعروفة البالغ عددها 200 مليون تقريبًا. يُمنح النصف الآخر من الجائزة إلى ديفيد بيكر. لقد طور طرقًا محوسبة لتحقيق ما اعتقد الكثيرون أنه مستحيل: إنشاء بروتينات لم تكن موجودة من قبل والتي لها، في كثير من الحالات، وظائف جديدة تمامًا.
جائزة نوبل في الكيمياء 2024 تكرم اكتشافين مختلفين ولكنهما مرتبطان ارتباطًا وثيقًا
لفهم التحديات التي تغلب عليها الفائزون هذا العام ، يجب أن نعود إلى فجر الكيمياء الحيوية الحديثة.
أولى صور للبروتينات
عرف الكيميائيون منذ القرن التاسع عشر أن البروتينات مهمة لعمليات الحياة، ولكن الأمر استغرق الأمر حتى الخمسينيات من القرن الماضي حتى أصبحت الأدوات الكيميائية دقيقة بما يكفي للباحثين لبدء استكشاف البروتينات بمزيد من التفصيل. حقق الباحثان من كامبريدج جون كيندرو وماكس بيرتز اكتشافًا رائدًا عندما نجحا في نهاية العقد في استخدام طريقة تسمى علم البلورات بالأشعة السينية لتقديم أول نماذج ثلاثية الأبعاد للبروتينات. تقديرًا لهذا الاكتشاف، مُنحوا جائزة نوبل في الكيمياء عام 1962.
يمكن أن يتكون البروتين من أي شيء بدءًا من عشرات الأحماض الأمينية إلى عدة آلاف. تتطوى سلسلة الأحماض الأمينية إلى بنية ثلاثية الأبعاد تحدد وظيفة البروتين.
لغز: كيف يجد البروتين بنيته الفريدة؟
أجرى العالم الأمريكي كريستيان أنفينسن اكتشافًا آخر مبكرًا. باستخدام حيل كيميائية مختلفة، تمكن من جعل بروتين موجود ينتفش ثم يطوي نفسه مرة أخرى. والملاحظة المثيرة للاهتمام هي أن البروتين يفترض نفس الشكل بالضبط في كل مرة. في عام 1961، خلص إلى أن البنية ثلاثية الأبعاد للبروتين تتحدد بالكامل بواسطة تسلسل الأحماض الأمينية في البروتين. أدى ذلك إلى منحه جائزة نوبل في الكيمياء عام 1972.
ومع ذلك، فإن منطق أنفينسن يحتوي على مفارقة أشار إليها عالم أمريكي آخر، وهو سايرس ليفينثال، في عام 1969. لقد حسب أنه حتى إذا كان البروتين يتكون من 100 حمض أميني فقط، فمن الناحية النظرية يمكن للبروتين أن يفترض 10^47 بنية ثلاثية الأبعاد مختلفة على الأقل. إذا كانت سلسلة الأحماض الأمينية تطوي نفسها عشوائيًا، فسيستغرق الأمر وقتًا أطول من عمر الكون للعثور على البنية البروتينية الصحيحة. في الخلية، يستغرق الأمر بضعة مللي ثانية فقط. إذن كيف تطوي سلسلة الأحماض الأمينية نفسها بالفعل؟
أشار اكتشاف أنفينسن ومفارقة ليفينثال إلى أن الطي عملية محددة مسبقًا. والأهم من ذلك، أن جميع المعلومات حول كيفية طي البروتين يجب أن تكون موجودة في تسلسل الأحماض الأمينية.
وضع التحدي الكبير للكيمياء الحيوية
أدت هذه الرؤى إلى إدراك حاسم آخر - إذا كان الكيميائيون يعرفون تسلسل الأحماض الأمينية لبروتين ما، فيجب أن يكونوا قادرين على التنبؤ بالبنية ثلاثية الأبعاد للبروتين. كانت هذه فكرة مثيرة. إذا نجحوا، فلن يحتاجوا بعد الآن إلى استخدام علم البلورات بالأشعة السينية المعقدة ويمكنهم توفير الكثير من الوقت. كما سيكونون قادرين على إنشاء هياكل لجميع البروتينات التي لا يمكن تطبيق علم البلورات بالأشعة السينية عليها.
هذه الاستنتاجات المنطقية وضعت التحدي الكبير للكيمياء الحيوية: مشكلة التنبؤ. لتشجيع التطوير الأسرع في هذا المجال، بدأ الباحثون في عام 1994 مشروعًا يسمى "التقييم الحاسم للتنبؤ بهيكل البروتين" (CASP)، والذي تحول إلى مسابقة. كل عامين، يتم منح الباحثين من جميع أنحاء العالم إمكانية الوصول إلى تسلسلات الأحماض الأمينية في البروتينات التي تم تحديد هياكلها للتو. ومع ذلك، تم إبقاء الهياكل سرية عن المشاركين. كان التحدي هو التنبؤ بهياكل البروتين بناءً على تسلسلات الأحماض الأمينية المعروفة.
اجتذبت مسابقة CASP العديد من الباحثين، لكن حل مشكلة التنبؤ أثبت أنه صعب للغاية. لم تتحسن دقة التنبؤات التي أدخلها الباحثون في المسابقة على الإطلاق. حدث الاختراق فقط في عام 2018، عندما دخل لاعب شطرنج وخبير في علم الأعصاب ورائد في مجال الذكاء الاصطناعي هذا المجال.
سيد ألعاب اللوح يدخل أولمبياد البروتين
لنلقِ نظرة سريعة على خلفية ديميس هاسابيس: بدأ لعب الشطرنج في سن الرابعة وحقق مستوى الماجستير في سن الثالثة عشرة. في سن المراهقة، بدأ حياته المهنية كمبرمج ومطور ألعاب ناجح. بدأ في استكشاف الذكاء الاصطناعي وتولى علم الأعصاب، حيث حقق العديد من الاكتشافات الثورية. استخدم ما تعلمه عن الدماغ لتطوير شبكات عصبية أفضل للذكاء الاصطناعي. في عام 2010، شارك في تأسيس شركة DeepMind، وهي شركة طورت نماذج ذكاء اصطناعي بارعة لألعاب اللوح الشائعة. تم بيع الشركة إلى Google في عام 2014، وبعد عامين، حظيت DeepMind باهتمام عالمي عندما حققت الشركة ما يعتقد الكثيرون أنه الكأس المقدسة للذكاء الاصطناعي: هزيمة اللاعب البطل في واحدة من أقدم ألعاب اللوح في العالم، وهي لعبة Go.
ومع ذلك، بالنسبة لهاسابيس، لم يكن Go هو الهدف، بل كان الوسيلة لتطوير نماذج ذكاء اصطناعي أفضل. بعد هذا الانتصار، كان فريقه مستعدًا لمواجهة مشاكل ذات أهمية أكبر للبشرية، لذلك سجل في مسابقة CASP الثالثة عشرة في عام 2018.
فوز غير متوقع لنموذج الذكاء الاصطناعي لديميس هاسابيس
في السنوات السابقة، حققت هياكل البروتين التي تنبأ بها الباحثون لـ CASP دقة تبلغ 40٪ في أفضل الأحوال. باستخدام نموذج الذكاء الاصطناعي الخاص بهم، AlphaFold، حقق فريق هاسابيس ما يقرب من 60٪. لقد فازوا، وكانت النتيجة الممتازة مفاجأة للكثيرين - لقد كان تقدمًا غير متوقع، لكن الحل لم يكن جيدًا بما فيه الكفاية. للنجاح، يجب أن تكون الدقة 90٪ عند مقارنتها بالهيكل المستهدف.
استمر هاسابيس وفريقه في تطوير AlphaFold - ولكن مهما حاولوا، لم يصل الخوارزمية إلى النهاية. كانت الحقيقة الصعبة هي أنهم وصلوا إلى طريق مسدود. كان الفريق متعبًا، لكن موظفًا جديدًا نسبيًا كان لديه أفكار حاسمة حول كيفية تحسين نموذج الذكاء الاصطناعي: جون جمبر.
جون جمبر يلتقط قفاز تحدي الكيمياء الحيوية الكبير
كان اهتمام جون جمبر بالكون هو ما دفعه إلى دراسة الفيزياء والرياضيات. ومع ذلك، في عام 2008، عندما بدأ العمل في شركة تستخدم أجهزة الكمبيوتر العملاقة لمحاكاة البروتينات وديناميكياتها، أدرك أن معرفة الفيزياء يمكن أن تساعد في حل المشكلات الطبية.
أخذ جمبر هذا الاهتمام المكتسب حديثًا بالبروتينات معه عندما بدأ، في عام 2011، الدكتوراه في الفيزياء النظرية. لتوفير سعة تخزين الكمبيوتر - وهو أمر كان نادرًا في الجامعة - بدأ في تطوير طرق أبسط وأكثر ذكاءً لمحاكاة ديناميات البروتين. وسرعان ما التقط هو أيضًا قفاز تحدي الكيمياء الحيوية الكبير. في عام 2017، كان قد أكمل للتو الدكتوراه عندما سمع شائعات بأن Google DeepMind بدأت، بسرية تامة، في التنبؤ بهياكل البروتين. أرسل لهم طلب عمل. كانت لديه خبرة في محاكاة البروتين مما يعني أنه كان لديه أفكار إبداعية حول كيفية تحسين AlphaFold لذلك، بعد أن بدأ الفريق في التوقف، تم ترقيته. قاد جمبر وهاسابيس العمل الذي أصلح نموذج الذكاء الاصطناعي بشكل أساسي.
نتائج مذهلة مع نموذج الذكاء الاصطناعي المُعدل
تميز الإصدار الجديد - AlphaFold2 - بمعرفة جمبر بالبروتينات. بدأ الفريق أيضًا في استخدام الابتكار وراء الاختراق الهائل الأخير في مجال الذكاء الاصطناعي: الشبكات العصبية التي تسمى "transformers". يمكن لهذه الشبكات العثور على أنماط في كميات هائلة من البيانات بطريقة أكثر مرونة من ذي قبل، وتحديد ما يجب التركيز عليه بكفاءة لتحقيق هدف معين.
درّب الفريق AlphaFold2 على المعلومات الهائلة الموجودة في قواعد البيانات لجميع هياكل البروتين المعروفة وتسلسلات الأحماض الأمينية (الشكل 2) وبدأ هيكل الذكاء الاصطناعي الجديد في تقديم نتائج جيدة في الوقت المناسب للمسابقة الرابعة عشرة لـ CASP.
في عام 2020، عندما قام منظمو CASP بتقييم النتائج، فهموا أن التحدي الذي دام 50 عامًا في مجال الكيمياء الحيوية قد انتهى. في معظم الحالات، أدى أداء AlphaFold2 إلى نفس أداء علم البلورات بالأشعة السينية، وهو أمر مذهل. عندما اختتم أحد مؤسسي CASP، جون مولت، المسابقة في 4 ديسمبر 2020، سأل - ماذا بعد؟
سنتطرق إلى ذلك
ما بعد 2020: عالم جديد من الإمكانيات
عندما أكد ديميس هاسابيس وجون جمبر أن AlphaFold2 يعمل بالفعل، قاموا بحساب بنية جميع البروتينات البشرية. ثم تنبأوا ببنية جميع البروتينات البالغ عددها 200 مليون تقريبًا والتي اكتشفها الباحثون حتى الآن عند رسم خرائط لكائنات الأرض.
كما جعلت Google DeepMind رمز AlphaFold2 متاحًا للجميع، ويمكن لأي شخص الوصول إليه. أصبح نموذج الذكاء الاصطناعي منجم ذهب للباحثين. بحلول أكتوبر 2024، استخدم AlphaFold2 أكثر من مليوني شخص من 190 دولة. سابقًا، كان الحصول على بنية بروتينية يستغرق سنوات، إن لم يكن مستحيلًا. الآن يمكن القيام بذلك في دقائق قليلة. نموذج الذكاء الاصطناعي ليس مثاليًا، ولكنه يقدر مدى دقة الهيكل الذي أنشأه، لذلك يعرف الباحثون مدى موثوقية التنبؤ. يوضح الشكل 5 بعض الأمثلة على كيفية مساعدة AlphaFold2 الباحثين.
بعد مسابقة CASP لعام 2020، عندما أدرك ديفيد بيكر إمكانات نماذج الذكاء الاصطناعي القائمة على المحولات، أضاف واحدًا إلى Rosetta، مما سهل أيضًا تصميم البروتينات من جديد. في السنوات الأخيرة، ظهرت واحدة تلو الأخرى من ابتكارات البروتين المذهلة من مختبر بيكر.
تطور مذهل لصالح البشرية
تعكس تنوع البروتينات المذهل كأدوات كيميائية التنوع الهائل للحياة. إن قدرتنا الآن على تصور بنية هذه الآلات الجزيئية الصغيرة بشكل واضح أمر محير للعقل؛ إنه يسمح لنا بفهم أفضل لكيفية عمل الحياة، بما في ذلك سبب ظهور بعض الأمراض، وكيف تحدث مقاومة المضادات الحيوية، أو لماذا يمكن لبعض الميكروبات تحليل البلاستيك.
إن القدرة على إنشاء بروتينات محملة بوظائف جديدة مثيرة للإعجاب بنفس القدر. يمكن أن يؤدي ذلك إلى مواد نانوية جديدة، وأدوية مستهدفة، وتطوير أسرع للقاحات، وأجهزة استشعار صغيرة، وصناعة كيميائية أكثر خضرة - على سبيل المثال لا الحصر - والتي تعود بالفائدة القصوى على البشرية.
ويشكل هذا الاكتشاف نقلة نوعية في فهمنا للبروتينات وإمكانية تصميمها وتعديلها، مما يفتح آفاقًا جديدة لعلاج الأمراض وتطوير تقنيات جديدة في مجالات مثل الطب والبيئة والطاقة.
الفائزون بجائزة نوبل في الكيمياء 2024:
ديفيد بيكر: ولد عام 1962 في سياتل، واشنطن، الولايات المتحدة. دكتوراه عام 1989 من جامعة كاليفورنيا، بركلي، كاليفورنيا، الولايات المتحدة. أستاذ بجامعة واشنطن، سياتل، واشنطن، الولايات المتحدة. "لتصميم البروتينات الحاسوبي".
ديميس هاسابيس: ولد عام 1976 في لندن، المملكة المتحدة. دكتوراه عام 2009 من جامعة كوليدج لندن، المملكة المتحدة. الرئيس التنفيذي لشركة Google DeepMind، لندن، المملكة المتحدة.
جون إم. جمبر: ولد عام 1985 في ليتل روك، أركنساس، الولايات المتحدة. دكتوراه عام 2017 من جامعة شيكاغو، إلينوي، الولايات المتحدة. كبير الباحثين في Google DeepMind، لندن، المملكة المتحدة. "لتنبؤ بنية البروتين"